哺乳动物的性别决定受两种遗传途径的拮抗作用所支配，这种失衡可能导致人类性发育（DSD）障碍/差异。
年6月3日，CarolineEozenou等人在PNAS在线发表题为“TestisformationinXXindividualsresultingfromnovelpathogenicvariantsinWilms’tumor1(WT1)gene”的研究论文，该研究发现在46，XX（SRY阴性）TDSD/OTDSD队列中确定了影响与睾丸发育相关的WT1高度保守ZF4的从头致病变异。体外瞬时反式激活分析表明，与WT蛋白相比，WT1ZF4变体具有异常的生物学活性。当引入人类颗粒细胞系时，这些变体导致Sertoli特异性转录本的上调。此外，特定的基因组编辑会在小鼠WT1的ZF4中产生相同的氨基酸变化，从而导致胚胎XX性腺男性化。观察到突变的WT1ZF4蛋白与关键的前卵巢和抗睾丸因子β-CATENIN发生物理相互作用并隔离，这表明它们是功能获得型变体。
在该模型中，睾丸的形成是通过在性腺早期起作用的前卵巢基因和抗议基因基因调控网络之间的平衡不稳定而诱导的，从而有利于后者。结果，特异性影响WT1的ZF4的变体可以启动XX个体的睾丸形成，因此是46，XXTDSD/OTDSD的原因。
在哺乳动物中，性别决定是通过基因决定的（XX雌性或XY雄性）。在人类中，早期胚胎的性腺一直保持“双能”状态，直到妊娠6周（GW）为止。Y染色体上决定睾丸的基因SRY的产物是通过上调SOXE基因表达（特别是SOX9）而起作用的分子开关，从而引发一系列导致睾丸形成以及抑制卵巢发育的事件。在没有SRY的情况下，几个卵巢特异性途径变得占优势或被激活，包括WNT4/RSPO1，它稳定了下游效应子β-CATENIN，一个涉及FOXL2的独立途径和一个最近描述的涉及RUNX1的途径。这些网络相互作用的程度尚不清楚。
决定性别/维持性别的网络的基因变异或异常会引起DSD（性发育障碍/差异）。DSD是一组复杂的罕见先天性疾病，其中染色体，性腺或解剖学性别不一致，并且包括影响内分泌和生殖系统的多种表型。DSD由连续的表型组成，从完全的性逆转到具有非典型生殖器的新生儿或具有原发性闭经的青春期个体。DSD表型的复杂性通过遗传病因学的变化反映出来。性染色体镶嵌症（45，X/46，XY）和46，XYDSD（性腺发育不全，雄激素合成和作用异常）是DSD的相对常见形式。
患有46，XXDSD的大多数人都患有继发于21α-羟化酶缺陷的先天性肾上腺皮质增生（CAH）。重要的是，具有46，XX核型的个体子集出现睾丸DSD（TDSD）或卵睾DSD（OTDSD）。患有TDSD的个体是男性，睾丸小而无精子症，男性习惯性正常。46，XXOTDSD是指在性腺中同时具有卵巢和睾丸组织的个体，通常是卵形睾丸，但较少见是一侧的睾丸（或卵形睾丸）。在TDSD和OTDSD中，对性腺的组织学检查显示，在OTDSD的情况下，睾丸样组织中有明显的管状结构，卵巢样组织中有卵泡。
对TDSD/OTDSD分子原因的理解还不完整。大多数具有这些病状的非综合征儿童通常会在X染色体上携带SRY基因。其他一些具有染色体重排，导致SRY相关SOX基因（例如SOX9，SOX3，SOX10）的表达失调。尽管没有SRY，但这些SOX基因在双能支持细胞谱系的细胞中异位表达时仍充当睾丸促进因子。尽管取得了这些进展，但大多数SRY阴性TDSD/OTDSD病例在分子水平上仍无法解释。
人类Wilms肿瘤1（WT1）基因编码一个转录因子，该转录因子在C端包含四个锌指基序DNA结合结构域，在N端包含富含脯氨酸/谷氨酰胺的结构域。所有的WT1亚型都包含四个锌指。WT1在泌尿生殖系统，心脏等正常发育中起着至关重要的作用。WT1的单倍剂量不足与WAGR综合征（Wilms的肿瘤，无虹膜，泌尿生殖系统异常和发育迟缓）有关，而特定的致病变体则导致两种罕见的常染色体显性疾病；Frasier综合征（MIM；剪接位点变异）和Denys-Drash综合征（MIM；外显子8或9的变异）。在这两种情况下（46，XY），患病的儿童通常表现为女性外生殖器模糊不清，性腺发育不全，肾脏异常和肾脏疾病（18-20岁）。WT1中罕见的遗传变异还与Meacham综合征（MIM）有关，其特征是性腺（46，XY）发育不全，先天性心脏病。WT1变异在女孩（46，XX）中发现，表现为功能正常的卵巢，原发性卵巢功能不全等。
在这里，该研究发现在46，XX（SRY阴性）TDSD/OTDSD队列中确定了影响与睾丸发育相关的WT1高度保守ZF4的从头致病变异。体外瞬时反式激活分析表明，与WT蛋白相比，WT1ZF4变体具有异常的生物学活性。当引入人类颗粒细胞系时，这些变体导致Sertoli特异性转录本的上调。此外，特定的基因组编辑会在小鼠WT1的ZF4中产生相同的氨基酸变化，从而导致胚胎XX性腺男性化。观察到突变的WT1ZF4蛋白与关键的前卵巢和抗睾丸因子β-CATENIN发生物理相互作用并隔离，这表明它们是功能获得型变体。
在该模型中，睾丸的形成是通过在性腺早期起作用的前卵巢基因和抗议基因基因调控网络之间的平衡不稳定而诱导的，从而有利于后者。因此是46，XXTDSD/OTDSD的原因。
来源：iNature
